Le placche di amiloide-beta sono uno dei principali sospetti di causare la malattia di Alzheimer. Due studi di fase 3 su un farmaco per l’Alzheimer non sono riusciti a dimostrare miglioramenti significativi nella funzione cognitiva, mettendo in dubbio una delle teorie principali sulla causa di questa malattia neurodegenerativa.
La cosiddetta “ipotesi dell’amiloide” propone che l’accumulo di una proteina chiamata amiloide-beta sia responsabile della morte neuronale e della degenerazione tipiche della malattia di Alzheimer. Più di un secolo fa, sono state scoperte placche di una proteina sconosciuta nel cervello di una persona deceduta con demenza. Nel 1984, è stata scoperta la proteina amiloide-beta e ancora oggi rimane uno dei principali sospetti nella patogenesi dell’Alzheimer.
Tuttavia, poiché queste placche sono presenti anche nei cervelli di molte persone anziane con una cognizione normale e poiché lo sviluppo di trattamenti non è riuscito a decollare per molti anni, alcuni hanno messo in dubbio la validità dell’ipotesi. Lo scorso anno, è stato persino sostenuto che ci fossero prove di falsificazione in un articolo molto citato che supportava la teoria. E i due studi più recenti sembrano non confermare neanche questa teoria.
I due studi, entrambi con quasi 1.000 partecipanti, hanno testato un farmaco chiamato gantenerumab su persone con Alzheimer in fase iniziale. Sebbene il trattamento con anticorpi monoclonali abbia portato a un minor accumulo di placche di amiloide rispetto al placebo, non c’è stata alcuna evidenza di un miglioramento della funzione cognitiva che ci si potrebbe aspettare in questi casi.
Questo è “sorprendente”, scrive Lon Schneider in un editoriale allegato. Gantenerumab è simile ad altri due farmaci, aducanumab e lecanemab, che sono stati entrambi approvati dalla Food and Drug Administration (FDA) per il trattamento dell’Alzheimer in fase iniziale, spiega Schneider. Tutti e tre i farmaci contengono anticorpi sintetici che si legano all’amiloide-beta nel cervello per aiutare a ridurre le placche, anche se se ciò si traduce in miglioramenti dei sintomi della demenza è ancora oggetto di dibattito, soprattutto alla luce degli ultimi risultati.
I partecipanti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere gantenerumab o un placebo ogni due settimane per 116 settimane. Per valutare la gravità della demenza prima e dopo gli studi, i ricercatori hanno utilizzato la scala Clinical Dementia Rating–Sum of Boxes (CDR-SB), assegnando a ciascuno un punteggio compreso tra zero e 18, con punteggi più alti che indicano una maggiore compromissione cognitiva.
Dopo più di due anni, non c’è stata una differenza significativa tra i cambiamenti nei punteggi CDR-SB di coloro che hanno assunto il farmaco e quelli che hanno assunto il placebo, dimostrando che in nessuno dei due studi gantenerumab ha migliorato significativamente la cognizione.
“Le prove dei trial su gantenerumab si aggiungono alle prove degli effetti clinici variabili e modesti degli anticorpi antiamiloide. A seconda del punto di vista, i risultati degli studi sugli anticorpi rafforzano la fiducia in questo approccio terapeutico e nella sua rilevanza clinica o supportano l’idea che gli effetti siano piccoli, non affidabili e appena distinguibili da nessun effetto”, conclude Schneider.
Tuttavia, Schneider nota anche alcune limitazioni degli studi, tra cui il rischio di distorsione e una mascheratura inadeguata del farmaco e del placebo, e suggerisce che potrebbero non essere stati abbastanza lunghi per vedere una differenza reale nei sintomi dell’Alzheimer.
“Se un effetto significativo non è evidente dopo 1,5-2 anni di trattamento, potrebbe esserci la speranza che si manifesti in futuro”.
Dopo decenni di ricerca sul ruolo delle placche di amiloide nella patogenesi dell’Alzheimer, sembra che dovremo ancora aspettare per avere una risposta definitiva.
“Ci sono molte cose che non sappiamo sul targeting degli amiloidi nei pazienti con malattia di Alzheimer e forse ne sapremo di più dagli studi in corso sulla prevenzione o sui registri degli anticorpi antiamiloide nella pratica clinica”, afferma Schneider.
I risultati degli studi sono stati pubblicati sul The New England Journal of Medicine.
