L’HIV, il virus che causa l’AIDS, ha rappresentato una delle più grandi sfide per la comunità medica e scientifica negli ultimi decenni. Tuttavia, grazie ai progressi della ricerca, oggi disponiamo di un nuovo farmaco antiretrovirale innovativo, il Lenacapavir, che ha il potenziale di rivoluzionare il trattamento di questa malattia. Questo farmaco, approvato dall’Unione Europea e dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti poco più di un anno fa, agisce destabilizzando il capsidio protettivo del virus, impedendone la replicazione.
Il Lenacapavir è il primo farmaco del suo genere a prendere di mira specificamente il guscio protettivo dell’HIV, noto come capsidio. Questo approccio innovativo offre una nuova strada per il trattamento dei pazienti affetti da HIV. Un team internazionale di ricercatori guidato da medici dell’UNSW Sydney ha fornito dettagli cruciali su come questo farmaco spinga il capsidio dell’HIV al punto di rottura, bloccando il virus sul nascere. I meccanismi molecolari scoperti, pubblicati sulla rivista eLife, potrebbero aiutare a perfezionare e progettare terapie antivirali più efficaci.
Sviluppato dalla compagnia biofarmaceutica Giliad Sciences, il Lenacapavir è stato progettato per contrastare la protezione offerta dal capsidio. Questo farmaco potente e a lunga durata d’azione è il primo, e finora l’unico, approvato per la terapia anti-HIV a fare ciò. “Il fatto che il capsidio svolga un ruolo centrale in molteplici fasi del ciclo vitale del virus, e quindi rappresenti un ottimo bersaglio farmacologico, è un concetto emerso solo negli ultimi anni”, ha affermato il Professor Till Böcking, che ha guidato il team insieme al Dr. David Jacques.
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Combinando studi sull’infezione cellulare con imaging a singola molecola, i ricercatori hanno mostrato come il Lenacapavir interrompa il ciclo vitale dell’HIV. Alcuni teorizzavano che il farmaco indurisse il capsidio per intrappolare il virus, impedendogli così di stabilire l’infezione. Invece, il team ha osservato che il capsidio, rinforzato dal farmaco, diventava in realtà molto fragile. “Ciò che abbiamo scoperto è che questa iper-stabilizzazione ha effettivamente portato a una rottura prematura del capsidio, prima che il virus possa finire di convertire il suo RNA in DNA”, ha detto il Professor Böcking.
Nella cellula bersaglio, il capsidio si romperebbe prima che il virus raggiunga il nucleo, lasciando il suo materiale genetico esposto all’ambiente ostile nel citoplasma della cellula ospite. Per studiare l’effetto del Lenacapavir su singoli capsidi nel tempo, il team ha lavorato con particelle simili all’HIV non infettive prodotte dalle cellule. “Con la nostra configurazione del microscopio, possiamo osservare l’integrità dei capsidi. Monitorando il rilascio di etichette fluorescenti caricate nel capsidio, possiamo determinare esattamente quando si rompe”, ha detto il Dr. Walsh, uno degli autori principali dello studio.
In collaborazione con il Dr. Leo James e altri colleghi del Laboratorio di Biologia Molecolare nel Regno Unito, il team ha esaminato anche la costruzione di nuovi capsidi, ricreando un processo che avverrebbe dopo che le nuove copie del genoma virale vengono impacchettate per essere rilasciate dalle cellule infette. Hanno scoperto che il Lenacapavir compromette l’integrità del capsidio anche in questa fase del ciclo vitale dell’HIV, accelerando la costruzione del capsidio per forzare errori di costruzione. I capsidi deformati che venivano prodotti non erano in grado di chiudersi correttamente e fallivano nel proteggere il genoma virale dagli attacchi.
Questo studio non solo risolve il dibattito su se i farmaci che prendono di mira il capsidio lo rafforzino o lo indeboliscano, ma il meccanismo scoperto potrebbe anche essere sfruttato per prendere di mira altri virus che costruiscono capsidi per proteggersi dalle difese dell’ospite. “Il Lenacapavir è di ordini di grandezza migliore di qualsiasi altro composto che prende di mira il capsidio. I nostri risultati forniscono una buona base per capire come questo farmaco sia in grado di essere così incredibilmente efficace”, ha detto il Dr. Walsh.