Nel campo della medicina, la comprensione dei meccanismi attraverso i quali i farmaci vengono assorbiti e distribuiti nell’organismo è fondamentale per garantire trattamenti efficaci e sicuri. In particolare, i farmaci assunti per via orale devono attraversare la mucosa del tratto digestivo, un processo facilitato dalle proteine trasportatrici presenti sulle cellule che rivestono il tratto gastrointestinale (GI). Tuttavia, per molti farmaci, non è noto quali trasportatori utilizzino per uscire dal tratto digestivo.
Ricercatori del MIT, dell’Ospedale Brigham and Women’s e dell’Università di Duke hanno sviluppato una strategia innovativa per identificare i trasportatori utilizzati da diversi farmaci. Questo approccio, che combina modelli di tessuto e algoritmi di machine learning, ha già rivelato che un antibiotico comunemente prescritto e un anticoagulante possono interferire l’uno con l’altro. “Una delle sfide nella modellazione dell’assorbimento è che i farmaci sono soggetti a diversi trasportatori. Questo studio riguarda il modo in cui possiamo modellare queste interazioni, che potrebbe aiutarci a rendere i farmaci più sicuri ed efficaci e prevedere potenziali tossicità che fino ad ora potrebbero essere state difficili da prevedere”, afferma Giovanni Traverso, professore associato di ingegneria meccanica al MIT e autore senior dello studio.
Per questo studio, Traverso e i suoi colleghi hanno adattato un modello di tessuto che avevano sviluppato nel 2020 per misurare l’assorbibilità di un dato farmaco. Questa configurazione sperimentale, basata su tessuto intestinale di maiale coltivato in laboratorio, può essere utilizzata per esporre sistematicamente il tessuto a diverse formulazioni di farmaci e misurare quanto bene vengono assorbiti.
Per studiare il ruolo dei singoli trasportatori all’interno del tessuto, i ricercatori hanno utilizzato brevi filamenti di RNA chiamati siRNA per ridurre l’espressione di ciascun trasportatore. In ogni sezione di tessuto, hanno ridotto l’espressione di diverse combinazioni di trasportatori, il che ha permesso loro di studiare come ciascun trasportatore interagisce con molti farmaci diversi.
Utilizzando un algoritmo di machine learning, i ricercatori possono prevedere interazioni che potrebbero interferire con l’efficacia di un farmaco. Hanno testato 23 farmaci comunemente utilizzati con questo sistema, identificando i trasportatori utilizzati da ciascuno di essi. Successivamente, hanno addestrato un modello di machine learning su questi dati, così come su dati provenienti da diverse banche dati di farmaci. Il modello ha imparato a fare previsioni su quali farmaci interagiranno con quali trasportatori, basandosi sulle somiglianze tra le strutture chimiche dei farmaci.
Utilizzando questo modello, i ricercatori hanno analizzato un nuovo insieme di 28 farmaci attualmente utilizzati, oltre a 1.595 farmaci sperimentali. Questo screening ha prodotto quasi 2 milioni di previsioni di potenziali interazioni farmacologiche. Tra queste c’era la previsione che la doxiciclina, un antibiotico, potesse interagire con il warfarin, un anticoagulante comunemente prescritto. La doxiciclina è stata anche prevista per interagire con la digossina, utilizzata per trattare l’insufficienza cardiaca, il levetiracetam, un farmaco antiepilettico, e il tacrolimus, un immunosoppressore.
Per testare queste previsioni, i ricercatori hanno esaminato i dati di circa 50 pazienti che stavano assumendo uno di questi tre farmaci quando è stata prescritta loro la doxiciclina. Questi dati, provenienti da un database di pazienti del Massachusetts General Hospital e del Brigham and Women’s Hospital, hanno mostrato che quando la doxiciclina veniva somministrata a pazienti già in trattamento con warfarin, il livello di warfarin nel sangue dei pazienti aumentava, per poi diminuire nuovamente dopo aver smesso di prendere la doxiciclina.
Questi dati hanno anche confermato le previsioni del modello secondo cui l’assorbimento della doxiciclina è influenzato dalla digossina, dal levetiracetam e dal tacrolimus. Solo uno di questi farmaci, il tacrolimus, era stato precedentemente sospettato di interagire con la doxiciclina.
“Questi sono farmaci comunemente utilizzati e siamo i primi a prevedere questa interazione utilizzando questo modello accelerato in silico e in vitro”, afferma Traverso. “Questo tipo di approccio ti dà la possibilità di comprendere le potenziali implicazioni per la sicurezza della somministrazione congiunta di questi farmaci.”
Oltre a identificare potenziali interazioni tra farmaci già in uso, questo approccio potrebbe anche essere applicato a farmaci attualmente in fase di sviluppo. Utilizzando questa tecnologia, gli sviluppatori di farmaci potrebbero regolare la formulazione di nuove molecole di farmaci per prevenire interazioni con altri farmaci o migliorarne l’assorbibilità. Vivtex, una società biotecnologica co-fondata nel 2018 dall’ex postdoc del MIT Thomas von Erlach, dal professore dell’istituto del MIT Robert Langer e da Traverso per sviluppare nuovi sistemi di somministrazione di farmaci orali, sta ora perseguendo questo tipo di sintonizzazione dei farmaci.
