Quando un bambino cade dalla bicicletta e si sbuccia il ginocchio, le cellule staminali della pelle si precipitano in soccorso, facendo crescere un nuovo epidermide per coprire la ferita. Tuttavia, solo una parte di queste cellule staminali, che alla fine riparano il danno, sono tipicamente assegnate al compito di rifornire l’epidermide che protegge il corpo.
Le cellule staminali del follicolo pilifero
Altre sono ex cellule staminali del follicolo pilifero, che di solito promuovono la crescita dei capelli ma rispondono alle esigenze più urgenti del momento, trasformandosi in cellule staminali epidermiche per rafforzare le fila locali e gli sforzi di riparazione. Per fare ciò, queste cellule staminali del follicolo pilifero entrano prima in uno stato duttile in cui esprimono temporaneamente i fattori di trascrizione di entrambi i tipi di cellule staminali, capelli ed epidermide.
La ricerca sulla plasticità delle linee cellulari
Ora, una nuova ricerca dimostra che una volta che le cellule staminali sono entrate in questo stato, noto come plasticità delle linee cellulari, non possono funzionare efficacemente in nessuno dei due ruoli fino a quando non scelgono un destino definitivo. In uno screening per identificare i regolatori chiave di questo processo, l’acido retinoico, la forma biologicamente attiva della vitamina A, è emerso come un sorprendente reostato. I risultati gettano luce sulla plasticità delle linee cellulari, con potenziali implicazioni cliniche.
Il ruolo dell’acido retinoico
Il nostro obiettivo era comprendere abbastanza bene questo stato da imparare come regolarlo”, afferma Elaine Fuchs di Rockefeller. “Ora abbiamo una migliore comprensione dei disturbi della pelle e dei capelli, oltre a un percorso per prevenire che la plasticità delle linee cellulari contribuisca alla crescita tumorale”.
Cellule staminali indecise
La plasticità delle linee cellulari è stata osservata in più tessuti come risposta naturale alle ferite e caratteristica innaturale del cancro. Ma le lesioni minori della pelle sono il posto migliore per studiare il fenomeno, perché gli strati esterni della pelle sono soggetti a abusi perpetui. E quando i graffi o le abrasioni danneggiano l’epidermide, le cellule staminali del follicolo pilifero sono i primi soccorritori.
Fuchs e i suoi colleghi hanno iniziato a guardare più da vicino la plasticità delle linee cellulari perché, “può agire come una spada a doppio taglio”, spiega Matthew Tierney, autore principale dell’articolo e vincitore del premio post-dottorato NIH K99 “pathway to independence” nel laboratorio di Fuchs. “Il processo è necessario per reindirizzare le cellule staminali verso le parti del tessuto più bisognose ma, se lasciato incontrollato, può lasciare quegli stessi tessuti vulnerabili a stati cronici di riparazione e persino alcuni tipi di cancro”.
Per comprendere meglio come il corpo regola questo processo, Fuchs e il suo team hanno esaminato piccole molecole per la loro capacità di risolvere la plasticità delle linee cellulari in colture di cellule staminali del follicolo pilifero di topo, in condizioni che imitavano uno stato di ferita. Sono rimasti sorpresi nel scoprire che l’acido retinoico, una forma biologicamente attiva della vitamina A, era essenziale affinché queste cellule staminali uscissero dalla plasticità delle linee cellulari e poi fossero indotte a differenziarsi in vitro in cellule dei capelli o cellule epidermiche.
La vitamina A al centro della scena
“Attraverso i nostri studi, prima in vitro e poi in vivo, abbiamo scoperto una funzione precedentemente sconosciuta per la vitamina A, una molecola che da tempo è nota per avere effetti potenti ma spesso enigmatici sulla pelle e su molti altri organi”, afferma Fuchs. Il team ha scoperto che interventi genetici, dietetici e topici che aumentavano o rimuovevano l’acido retinoico dai topi hanno tutti confermato il suo ruolo nel bilanciare come le cellule staminali rispondono alle lesioni della pelle e alla ricrescita dei capelli. È interessante notare che i retinoidi non operavano da soli: il loro interplay con molecole segnale come BMP e WNT influenzava se le cellule staminali dovevano mantenere la quiescenza o impegnarsi attivamente nella ricrescita dei capelli.
La sfumatura non si fermava qui. Fuchs e i suoi colleghi hanno anche dimostrato che i livelli di acido retinoico devono diminuire affinché le cellule staminali del follicolo pilifero partecipino alla riparazione delle ferite: se i livelli sono troppo alti, non riescono ad entrare nella plasticità delle linee cellulari e non possono riparare le ferite, ma se i livelli sono troppo bassi, le cellule staminali si concentrano troppo sulla riparazione delle ferite, a scapito della rigenerazione dei capelli.
“Questo potrebbe essere il motivo per cui gli effetti della vitamina A sulla biologia dei tessuti sono stati così elusivi”, afferma Fuchs.
Un risultato del fatto che la biologia del retinolo sia rimasta oscura per così tanto tempo è che le applicazioni di retinoidi e vitamina A hanno a lungo prodotto risultati confusi. I retinoidi topici sono noti per stimolare la crescita dei capelli nelle ferite, ma eccessivi retinoidi sono stati dimostrati di prevenire il ciclo dei capelli e causare alopecia; sia gli effetti positivi che negativi dei retinoidi sulla riparazione epidermica sono stati documentati attraverso vari studi. Il presente studio porta maggiore chiarezza posizionando i retinoidi in un ruolo più centrale, alla guida della regolazione sia delle cellule staminali del follicolo pilifero che delle cellule staminali epidermiche.
“Definendo i requisiti minimi necessari per formare tipi di cellule mature dei capelli dalle cellule staminali al di fuori del corpo, questo lavoro ha il potenziale per trasformare il modo in cui ci avviciniamo allo studio della biologia dei capelli”, afferma Tierney.
Come i retinoidi influenzano altri tessuti rimane da vedere. “Quando mangi una carota, la vitamina A viene immagazzinata nel fegato come retinolo dove viene inviata a vari tessuti”, afferma Fuchs. “Molti tessuti che ricevono retinolo e lo convertono in acido retinoico hanno bisogno di riparazione delle ferite e utilizzano la plasticità delle linee cellulari, quindi sarà interessante vedere quanto saranno ampie le implicazioni dei nostri risultati nella pelle”.
Il laboratorio di Fuchs è anche interessato a come i retinoidi influenzano la plasticità delle linee cellulari nel cancro, in particolare nel carcinoma squamoso e basocellulare. “Le cellule staminali del cancro non fanno mai la scelta giusta: stanno sempre facendo qualcosa di fuori dal comune”, afferma Fuchs. “Mentre studiavamo questo stato in molti tipi di cellule staminali, abbiamo iniziato a renderci conto che, quando la plasticità delle linee cellulari va incontrollata, è un contributo chiave al cancro”.
I carcinomi basocellulari hanno relativamente poca plasticità delle linee cellulari e sono molto meno aggressivi dei carcinomi squamosi. Se studi futuri dimostreranno che sopprimere la plasticità delle linee cellulari è fondamentale per controllare la crescita tumorale e migliorare i risultati, i retinoidi potrebbero avere un ruolo chiave nel trattamento di questi tumori.
“È possibile che sopprimere la plasticità delle linee cellulari possa migliorare le prognosi”, afferma Fuchs. “Questo non è stato sul radar fino ad ora. È un fronte eccitante da indagare ora”.
