Il corpo umano è una macchina complessa e affascinante, in cui ogni cellula svolge un ruolo fondamentale per il corretto funzionamento dell’organismo. All’interno di queste cellule si trovano i mitocondri, veri e propri generatori di energia, che contengono al loro interno il DNA mitocondriale (mtDNA). Questo insieme unico di istruzioni genetiche è completamente separato dal DNA nucleare della cellula e viene utilizzato dai mitocondri per creare l’energia necessaria alla vita. Quando il mtDNA rimane al suo posto, all’interno dei mitocondri, contribuisce alla salute sia mitocondriale che cellulare. Tuttavia, quando si sposta in luoghi in cui non dovrebbe essere, può innescare una risposta immunitaria che promuove l’infiammazione.
La scoperta del meccanismo di fuoriuscita del mtDNA
Recentemente, un gruppo di scienziati del Salk Institute, in collaborazione con l’Università della California a San Diego, ha scoperto un meccanismo inedito attraverso il quale il mtDNA mal funzionante viene rimosso dai mitocondri e trasferito all’esterno. Questo processo fa sì che il mtDNA venga riconosciuto come DNA estraneo e attivi una via cellulare normalmente utilizzata per promuovere l’infiammazione al fine di liberare la cellula da patogeni, come i virus. I risultati di questa ricerca, pubblicati su Nature Cell Biology, offrono numerosi nuovi bersagli per terapie volte a interrompere il percorso infiammatorio e quindi a mitigare l’infiammazione durante l’invecchiamento e in malattie come il lupus o l’artrite reumatoide.
Meccanismo e implicazioni terapeutiche
“Sapevamo che il mtDNA stava sfuggendo ai mitocondri, ma non era ancora chiaro come”, afferma il professor Gerald Shadel, autore senior e corrispondente dello studio. “Grazie all’utilizzo di tecniche di imaging e approcci di biologia cellulare, siamo stati in grado di tracciare i passaggi del percorso che porta il mtDNA fuori dai mitocondri, che ora possiamo cercare di colpire con interventi terapeutici per prevenire l’infiammazione risultante”.
Implicazioni terapeutiche e direzioni future
Gli scienziati hanno lavorato per scoprire come il mtDNA lascia i mitocondri e innesca la risposta immunitaria innata, ma i percorsi precedentemente caratterizzati non si applicavano alle condizioni di stress uniche del mtDNA che il team del Salk stava investigando. Pertanto, si sono rivolti a tecniche di imaging sofisticate per raccogliere indizi su dove e quando le cose andavano storte in quei mitocondri.
Nuove intuizioni e direzioni future
“Abbiamo avuto una svolta enorme quando abbiamo visto che il mtDNA si trovava all’interno di una misteriosa struttura a membrana una volta uscito dai mitocondri – dopo aver assemblato tutti i pezzi del puzzle, ci siamo resi conto che quella struttura era un endosoma”, spiega Laura Newman, primo autore dello studio. “Questa scoperta ci ha infine portato alla realizzazione che il mtDNA veniva smaltito e, nel processo, parte di esso fuoriusciva”.
Il team ha scoperto un processo che inizia con un malfunzionamento nella replicazione del mtDNA, che causa l’accumulo di masse proteiche contenenti mtDNA, chiamate nucleoidi, all’interno dei mitocondri. Notando questo malfunzionamento, la cellula inizia a rimuovere i nucleoidi che bloccano la replicazione trasportandoli agli endosomi, un insieme di organelli che ordinano e inviano materiale cellulare per la rimozione permanente. L’endosoma, sovraccarico di questi nucleoidi, si rompe e il mtDNA si ritrova improvvisamente libero nella cellula. La cellula segnala quel mtDNA come DNA estraneo – allo stesso modo in cui segnala il DNA di un virus – e inizia il percorso di rilevamento del DNA cGAS-STING per causare infiammazione.
Utilizzo di strumenti di imaging all’avanguardia
“Utilizzando i nostri strumenti di imaging all’avanguardia per sondare la dinamica dei mitocondri e il rilascio di mtDNA, abbiamo scoperto un meccanismo di rilascio completamente nuovo per il mtDNA”, afferma Uri Manor, co-autore corrispondente dello studio. “Ci sono così tante domande di follow-up che non vediamo l’ora di porre, come ad esempio come altre interazioni tra organelli controllano i percorsi immunitari innati, come diversi tipi di cellule rilasciano mtDNA e come possiamo colpire questo nuovo percorso per ridurre l’infiammazione durante la malattia e l’invecchiamento”.
I ricercatori sperano di mappare ulteriormente questo complicato percorso di smaltimento del mtDNA e di attivazione immunitaria, comprese le circostanze biologiche – come la disfunzione della replicazione del mtDNA e l’infezione virale – necessarie per avviare il percorso e quali effetti a valle potrebbero esserci sulla salute umana. Vedono anche un’opportunità per l’innovazione terapeutica utilizzando questo percorso, che rappresenta un nuovo bersaglio cellulare per ridurre l’infiammazione.
