Scoperta rivoluzionaria nel campo della ricerca sull’Alzheimer
Un team di ricercatori del MIT ha fatto una scoperta rivoluzionaria nel campo della ricerca sull’Alzheimer. Hanno identificato una mutazione nelle cellule immunitarie del cervello, chiamate microglia, che triplica il rischio di sviluppare la malattia. Questa mutazione compromette la capacità delle microglia di eliminare i detriti e di rispondere agli infortuni dei neuroni, portando a un aumento dell’infiammazione e a un declino della funzione cerebrale.
Il ruolo delle microglia nella patologia dell’Alzheimer
Le microglia sono cellule immunitarie del cervello che svolgono un ruolo cruciale nella rimozione dei detriti e nella risposta agli infortuni dei neuroni. Tuttavia, una mutazione nel gene TREM2, che codifica per una proteina espressa dalle microglia, può ridurre significativamente la connettività dei circuiti cerebrali, promuovere l’infiammazione e contribuire alla patologia dell’Alzheimer in altri modi.
La mutazione TREM2 R47H/+ e il rischio di Alzheimer
La mutazione TREM2 R47H/+ è una rara ma potente alterazione genetica che può aumentare fino a tre volte il rischio di sviluppare l’Alzheimer. Il nuovo studio del MIT dettaglia come questa mutazione comprometta la funzione delle microglia, spiegando come sembra generare questo rischio più elevato.
Approfondimenti sullo studio della disfunzione delle microglia
Lo studio, pubblicato sulla rivista GLIA, mostra che le microglia umane con la mutazione R47H/+ nel gene TREM2 presentano diversi deficit legati alla patologia dell’Alzheimer. Le microglia mutate sono inclini all’infiammazione, ma sono meno capaci di rispondere agli infortuni dei neuroni e di eliminare detriti dannosi, inclusa la proteina amiloide beta, un segno distintivo dell’Alzheimer. Inoltre, quando i ricercatori hanno trasferito microglia umane mutate nel cervello dei topi, questi hanno subito un significativo declino nel numero di sinapsi, o connessioni tra i neuroni, che può compromettere i circuiti che consentono funzioni cerebrali come la memoria.
Microglia disfunzionali
Invece di affidarsi a modelli murini della mutazione TREM2 R47H/+, i ricercatori hanno concentrato il loro lavoro su colture di cellule microgliali umane. Hanno utilizzato una linea di cellule staminali derivate da cellule della pelle donate da una donna sana di 75 anni. In alcune di queste cellule staminali, hanno poi inserito la mutazione R47H/+ tramite l’editing genetico CRISPR e hanno coltivato sia le cellule staminali modificate che quelle non modificate per diventare microglia. Questa strategia ha fornito loro un approvvigionamento di microglia mutate e microglia sane, da utilizzare come controlli sperimentali, che erano altrimenti geneticamente identiche.
Cosa fa funzionare le microglia?
Combinando le prove ottenute dalle misurazioni dell’espressione genica e le prove dalla funzione delle microglia, i ricercatori sono stati in grado di formulare nuove idee su ciò che guida almeno parte del comportamento disfunzionale delle microglia. Ad esempio, il team ha notato un declino nell’espressione di una proteina recettore “purinergica” coinvolta nel rilevamento degli infortuni neuronali, forse spiegando perché le microglia mutate hanno avuto difficoltà con questo compito. Hanno anche notato che i topi con la mutazione sovraesprimevano proteine “complementari” utilizzate per contrassegnare le sinapsi per la rimozione. Questo potrebbe spiegare perché le microglia mutate erano troppo zelanti nel rimuovere le sinapsi nei topi, sebbene l’aumento dell’infiammazione potrebbe anche causare ciò danneggiando i neuroni nel complesso.
Man mano che i meccanismi molecolari alla base della disfunzione microgliale diventano più chiari, i ricercatori sperano che gli sviluppatori di farmaci possano ottenere informazioni cruciali su come indirizzare il rischio di malattia più elevato associato alla mutazione TREM2 R47H/+.
