Una scoperta rivoluzionaria nella lotta contro l’Alzheimer
La malattia di Alzheimer è una patologia neurodegenerativa che colpisce milioni di persone in tutto il mondo, portando a una progressiva perdita delle funzioni cognitive e della memoria. Tuttavia, una recente scoperta ha gettato una nuova luce sulla possibilità di prevenire questa malattia. Ricercatori hanno identificato un caso unico in una famiglia colombiana, dove una donna, nonostante avesse una predisposizione genetica all’Alzheimer, è rimasta cognitivamente sana grazie a una rara mutazione del gene APOE, nota come mutazione di Christchurch. Questa mutazione interrompe il tipico decorso dell’Alzheimer, suggerendo nuove strategie di prevenzione.
La mutazione protettiva del gene APOE
Gli studiosi della Washington University School of Medicine di St. Louis hanno condotto uno studio che ha rivelato come la donna, a differenza dei suoi parenti, portasse due copie di una rara variante del gene APOE, la mutazione di Christchurch. Utilizzando topi geneticamente modificati, i ricercatori hanno dimostrato che questa mutazione separa la fase iniziale dell’Alzheimer, quando si accumula nel cervello una proteina chiamata beta-amiloide, dalla fase tardiva, quando si accumula un’altra proteina chiamata tau e inizia il declino cognitivo. Di conseguenza, la donna è rimasta mentalmente lucida per decenni, nonostante il suo cervello fosse pieno di grandi quantità di amiloide. I risultati, pubblicati l’11 dicembre sulla rivista Cell, suggeriscono un nuovo approccio per prevenire la demenza da Alzheimer.
Le intuizioni del dottor David M. Holtzman
Il dottor David M. Holtzman, autore principale dello studio, ha sottolineato l’importanza di fattori protettivi come la mutazione di Christchurch, poiché offrono nuovi indizi sul funzionamento della malattia. “Molti iniziano a sviluppare un accumulo di amiloide nel cervello con l’avanzare dell’età, rimanendo inizialmente cognitivamente normali. Tuttavia, dopo molti anni, l’accumulo di amiloide inizia a portare all’accumulo della proteina tau. Quando ciò accade, l’insorgenza di problemi cognitivi è imminente. Se riuscissimo a imitare gli effetti della mutazione APOE Christchurch, potremmo essere in grado di fermare le persone che sono già sulla strada verso la demenza da Alzheimer”, ha affermato Holtzman.
La progressione della malattia di Alzheimer
L’Alzheimer si sviluppa nell’arco di circa 30 anni. I primi due decenni sono silenziosi; l’amiloide si accumula lentamente nel cervello senza causare effetti negativi. Quando i livelli di amiloide raggiungono un punto critico, tuttavia, iniziano una serie di processi distruttivi interconnessi: la proteina tau forma grovigli che si diffondono nel cervello, il metabolismo cerebrale rallenta, il cervello inizia a restringersi e le persone iniziano a sperimentare problemi di memoria e di pensiero. La malattia segue lo stesso schema sia nelle persone con forme genetiche che non genetiche di Alzheimer.
La mutazione genetica della famiglia colombiana
Le famiglie colombiane portano una mutazione in un gene chiamato presenilina-1 che causa un eccessivo accumulo di amiloide nel cervello a partire dai 20 anni. Le persone che portano la mutazione accumulano amiloide così rapidamente che raggiungono il punto critico e iniziano a mostrare segni di declino cognitivo in età adulta. Una rara eccezione è una donna che aveva più amiloide nel cervello a 70 anni rispetto ai suoi parenti a 40 anni, ma solo segni molto minimi di lesioni cerebrali e compromissione cognitiva.
Ulteriori ricerche e risultati
Uno studio del 2019 ha rivelato che, insieme a una mutazione nella presenilina-1, la donna portava anche la mutazione di Christchurch in entrambe le copie del suo gene APOE, un altro gene associato alla malattia di Alzheimer. Tuttavia, con solo una persona al mondo nota per avere questa particolare combinazione di mutazioni genetiche, non c’erano abbastanza dati per dimostrare che la mutazione di Christchurch fosse responsabile della sua notevole resistenza all’Alzheimer e non semplicemente un ritrovamento casuale.
Per risolvere questo enigma, Holtzman e l’autore principale Yun Chen, uno studente di dottorato, si sono rivolti a topi geneticamente modificati. Hanno preso topi geneticamente predisposti a produrre eccessivamente amiloide e li hanno modificati per portare il gene APOE umano con la mutazione di Christchurch. Quindi, hanno iniettato una piccola quantità di tau umano nei cervelli dei topi. Normalmente, l’introduzione di tau in cervelli già pieni di amiloide innesca un processo patologico in cui il tau si accumula in aggregati nel sito di iniezione, seguito dalla diffusione di tali aggregati ad altre parti del cervello.
Tuttavia, nei topi con la mutazione di Christchurch, si è sviluppata una patologia tau minore nonostante le estese placche amiloidi. I ricercatori hanno scoperto che la differenza chiave era nei livelli di attività dei microglia, le cellule di smaltimento dei rifiuti del cervello. I microglia tendono ad accumularsi attorno alle placche amiloidi. Nei topi con la mutazione APOE Christchurch, i microglia che circondavano le placche amiloidi erano iperefficienti nel consumare e smaltire gli aggregati di tau.
In conclusione, se riuscissimo a imitare l’effetto che la mutazione ha, potremmo essere in grado di rendere l’accumulo di amiloide innocuo, o almeno molto meno dannoso, e proteggere le persone dallo sviluppo di compromissioni cognitive.
