Le malattie neurodegenerative rappresentano una delle sfide più grandi per la medicina moderna. Queste patologie, che includono la sclerosi laterale amiotrofica (ALS) e la demenza frontotemporale (FTD), provocano la morte di alcuni neuroni nel cervello, portando a sintomi diversi a seconda della regione cerebrale colpita. Nell’ALS, i neuroni del cortex motorio e del midollo spinale degenerano, causando la paralisi. Nella FTD, invece, sono colpiti i neuroni delle aree cerebrali coinvolte nella cognizione, nel linguaggio e nella personalità.
Nonostante l’identificazione dell’accumulo anomalo di una proteina chiamata TDP-43 nei neuroni del sistema nervoso centrale come fattore comune nella maggior parte dei pazienti con ALS e circa la metà di quelli con FTD, i meccanismi cellulari alla base della neurodegenerazione rimangono in gran parte sconosciuti. Tuttavia, un team di ricercatori dell’Università di Zurigo ha fatto una scoperta rivoluzionaria, creando un modello di coltura cellulare neurale che illumina i processi complessi coinvolti nella neurodegenerazione. Il loro studio ha identificato una proteina problematica, NPTX2, come potenziale bersaglio per la terapia contro l’ALS e la FTD.
Nel loro studio, Marian Hruska-Plochan e Magdalini Polymenidou del Dipartimento di Biomedicina Quantitativa dell’Università di Zurigo hanno sviluppato un nuovo modello di coltura cellulare neurale che replica il comportamento aberrante della TDP-43 nei neuroni. Utilizzando questo modello, hanno scoperto un aumento tossico della proteina NPTX2, suggerendola come potenziale bersaglio terapeutico per l’ALS e la FTD.
Per simulare la neurodegenerazione, Marian Hruska-Plochan ha sviluppato un nuovo modello di coltura cellulare chiamato “iNets”, derivato da cellule staminali pluripotenti indotte umane. Queste cellule, originate da cellule della pelle e riprogrammate in laboratorio in uno stadio molto precoce e indifferenziato, servono come fonte per sviluppare molti diversi tipi di cellule desiderate. Gli iNets sono una rete di neuroni interconnessi e delle loro cellule di supporto che crescono in più strati in una piastra.
Le colture sono durate eccezionalmente a lungo – fino a un anno – e sono state facilmente riproducibili. “La robustezza degli iNets invecchiati ci permette di eseguire esperimenti che altrimenti non sarebbero stati possibili”, afferma Hruska-Plochan. “E la flessibilità del modello lo rende adatto a una vasta gamma di metodologie sperimentali”. Gli iNets hanno fornito il modello ideale per indagare la progressione dalla disfunzione della TDP-43 alla neurodegenerazione.
Impiegando il modello iNets, i ricercatori hanno identificato un accumulo tossico di NPTX2, una proteina normalmente secreta dai neuroni attraverso le sinapsi, come il collegamento mancante tra il comportamento anomalo della TDP-43 e la morte neuronale. Per convalidare la loro ipotesi, hanno esaminato il tessuto cerebrale di pazienti deceduti con ALS e FTD e hanno effettivamente scoperto che, anche nei pazienti, la NPTX2 si accumulava nelle cellule contenenti TDP-43 anormale. Questo significa che il modello di coltura iNets ha predetto con precisione la patologia dei pazienti con ALS e FTD.
In esperimenti aggiuntivi nel modello iNets, i ricercatori hanno testato se la NPTX2 potesse essere un bersaglio per la progettazione di farmaci per trattare l’ALS e la FTD. Il team ha creato una configurazione in cui hanno abbassato i livelli di NPTX2 mentre i neuroni soffrivano di disfunzione della TDP-43. Hanno scoperto che mantenere bassi i livelli di NPTX2 contrastava la neurodegenerazione nei neuroni iNets. Pertanto, i farmaci che riducono la quantità della proteina NPTX2 hanno il potenziale come strategia terapeutica per arrestare la neurodegenerazione nei pazienti con ALS e FTD.
